Хотя в кино Меркурьев дебютировал еще в 1924 году в картине «Девятое января», но активно он начал сниматься только с середины 1930-х годов. Его кинокарьера началась с роли в драме Б.Шписа и Р.Мильмана «Инженер Гофф» (1935). Затем были роли в картинах «Возвращение Максима» (1937), «Танкисты» (1938), «Член правительства» (1939) и другие.

С началом Великой Отечественной войны театр был эвакуирован в Новосибирск. Вместе с ним уехал и Меркурьев с семьей. В эвакуации Василий продолжил заниматься творчеством, выступая со спектаклями и обучая молодых актеров. Вернувшись в Ленинград в 1947 году, он продолжил работу в Пушкинском театре как актер, а также пробовал свои силы в театральной режиссуре. В его активе постановки спектаклей «Мещане», «Три сестры», «Чапаев».

Несмотря на большую занятость, Меркурьев никогда не отказывался поработать и в других театрах страны, в том числе и в провинциальных, а приглашали очень многие. Он много гастролировал по СССР, и спектакли с его участием в самых разных городах неизменно шли с огромными аншлагами.

Он был великим театральным актером, но настоящую популярность и всенародную любовь ему принес все же кинематограф. Самыми известными стали его роли в таких легендарных картинах, как «Небесный тихоход» (1945), «Золушка» (1947), «Повесть о настоящем человеке» (1949), «Верные друзья» (1954), «Двенадцатая ночь» (1955), «Летят журавли» (1957), «Повесть пламенных лет» (1960), «Полустанок» (1963), «Прощание с Петербургом» (1971), «Верный друг Санчо» (1974) и многие другие. Всего в кино им сыграно более 60 ролей.

Параллельно с актерской карьерой Василий Васильевич активно занимался преподавательской деятельностью. Еще с 1932 года он начал преподавать в Ленинградском государственном институте театра, музыки и кинематографии, где в 1950 году стал профессором. Там же вместе со своей женой И.Мейерхольд Меркурьев руководил актерской мастерской, а в Выборге создал театр драмы.

Народный артист СССР, Лауреат трех Сталинских премий и Государственной премии РСФСР имени К.С.Станиславского, актер был награжден орденом Ленина и медалями.

Долгие годы Меркурьев был женат на Ирине Мейерхольд (дочери известного режиссера В.Мейерхольда), с которой познакомился еще в 1934 году. Они были очень привязаны друг к другу и прожили вместе 44 года. У них было трое детей — дочери Анна и Екатерина, и сын Петр, который также стал актером. Еще в семье воспитывались трое племянников-сирот — Виталий, Евгений, Наталья — дети репрессированного брата.

Безгранично талантливый и непосредственный, Василий Васильевич был очень скромным и ответственным человеком, без дела сидеть не мог. В свободное от работы время он отправлялся на дачу к любимым грядкам или на рыбалку, а еще он очень любил цирк и музыку, особенно Мравинского и песни Шаляпина.

Умер великий актер Василий Васильевич Меркурьев 12 мая 1978 года в Ленинграде, был похоронен на Литераторских мостках Волковского кладбища. На доме, где он жил, установлена мемориальная доска.